Quels sont les effets des traitements anti-cancéreux sur le microbiote intestinal ?

Joël Doré : Nous savons que les chimiothérapies altèrent la composition du microbiote intestinal. Leur impact n’est pas direct, c’est-à-dire qu’elles ne tuent pas les micro-organismes qui le composent, mais elles l’affectent indirectement en agressant les défenses naturelles et la paroi intestinale avec lesquelles le microbiote est en synergie.

Est-il possible de rétablir un microbiote lorsqu’il a été altéré ?

Oui, le microbiote est assez résilient : on sait qu’il se reconstruit à l’identique au bout d’environ 2 mois quand il a été modifié par une cure d’antibiotiques de quelques jours par exemple. Mais il est possible d’accélérer le processus en réalisant un transfert de microbiote fécal.

Pouvez-vous nous expliquer en quoi cela consiste ?

On va prélever un échantillon de selles que l’on va diluer dans une solution adaptée pour préserver l’intégrité des microbes et permettre leur congélation. Cette procédure est très rapide : elle prend moins d’une journée et la solution est stable plus d’un an. Ce qui prend le plus de temps, c’est de vérifier que les donneurs ne sont pas porteurs de virus ou de bactéries pathogènes.

La solution est ensuite conditionnée dans des poches, comme pour le don de sang, qui sont envoyées congelées à l’hôpital où elles seront utilisées au dernier moment. Le rêve serait de disposer de microbiote encapsulé. MaaT Pharma, une start-up française spécialisée dans la restauration du microbiote dont je suis membre du conseil scientifique, travaille actuellement à ça. Un premier essai clinique de phase I, qui servira à montrer l’innocuité de ces gélules, devrait commencer dans les prochains mois.

Vous travaillez avec les équipes du Pr Laurence Zitvogel de Gustave Roussy sur le rôle du microbiote dans la réponse aux traitements anti-cancéreux. Pouvez-vous nous en dire plus ?

On sait qu’une partie des malades ne répond pas aux thérapies. C’est particulièrement le cas des immunothérapies pour lesquelles jusqu’à 50% des patients ne sont pas répondeurs. Avec l’équipe du Pr Laurence Zitvogel [oncologue et immunologiste à Gustave Roussy, NDLR], nous avons identifié des microbes qui sont davantage présents ou, au contraire, absents chez les patients non-répondeurs. Cela ouvre une piste thérapeutique originale : on peut imaginer que, si on joue sur l’écosystème intestinal, on pourra rendre plus de patients répondeurs aux traitements. On pourrait par exemple apporter au patient une bactérie qu’on sait favorisante, ou reconstruire totalement le microbiote, pour rendre l’écosystème du patient plus favorable à la réponse aux traitements contre le cancer.

Le transfert de microbiote serait particulièrement intéressant dans les cancers du sang…

Oui. Dans les cancers du sang, la chimiothérapie cible les cellules du système immunitaire. Le patient se retrouve, de ce fait, plus sensible aux infections. Pour l’en protéger, il va suivre pendant 15 jours une cure d’antibiotiques. Mais ce traitement va aussi détruire son écosystème microbien et provoquer des troubles intestinaux sévères.

MaaT Pharma a imaginé de prélever le microbiote du patient au moment du diagnostic, soit avant les traitements, et de le lui ré-administrer après. Dans la leucémie aigüe, les résultats ont montré que, lorsque les patients revenaient à l’hôpital 10 jours après pour leur 2ème cure de chimiothérapie, 90% de leur microbiote était restauré. On avait aussi remis d’aplomb l’homéostasie immunitaire : la relation normale entre le microbiote et les défenses naturelles était rétabli.

Les patients témoignaient d’un mieux dès 24 à 48 heures après le transfert de microbiote : moins de diarrhées, un transit intestinal amélioré… Ce n’est pas négligeable en terme de qualité de vie. La moitié d’entre eux reprenaient également du poids dans les 10 jours qui suivaient le traitement. C’était du jamais vu de la part des cliniciens.

Et la restauration du microbiote pourrait avoir un impact à plus long terme. Dans une étude sur 25 patients, on a observé 84 % de survie à un an alors que la littérature rapporte des taux autour de 70 % en temps normal. Même si ces résultats restent à confirmer car il s’agit d’une “petite” étude”, c’est un signal encourageant.

Le transfert de microbiote présenterait aussi un espoir pour les patients qui développent la maladie du greffon contre l’hôte. Pouvez-vous nous expliquer ?

Dans les leucémies, la chimiothérapie élimine les globules blancs malades. Ils sont remplacés grâce à une greffe de moelle osseuse d’un donneur sain. Malheureusement, dans la moitié des cas, les patients vont développer la “maladie du greffon contre l’hôte”, ou GVHD en Anglais [Graft Versus Host Disease, NDLR], c’est-à-dire que les globules blancs du donneur vont s’attaquer aux cellules du receveur. Pour apaiser les effets, on va donner des corticoïdes aux patients. Mais une fraction n’y répond pas.

Des études américaines ont montré que, si au moment de la greffe, le microbiote est appauvri, les chances de survie à 3 ans sont moins bonnes. L’idée est donc de renforcer la symbiose entre le microbiote et le système immunitaire pour que la greffe soit mieux tolérée.

MaaT Pharma mène actuellement un essai clinique chez ces patients atteints de GVHD et résistants aux corticoïdes. L’étude est en phase II mais, comme il n’existe aucun traitement dans cette indication aujourd’hui, si les résultats montrent une amélioration par rapport à la résolution naturelle de la maladie – qui concerne seulement 20-25% des cas – il est possible qu’on n’ait pas besoin d’aller vers une phase III pour avoir le droit de proposer ce traitement. Nous pourrions obtenir une autorisation temporaire d’utilisation pour permettre à ces patients en impasse thérapeutique d’y avoir accès.

En dehors des cancers du sang, d’autres applications sont-elles envisageables ?

Une fois que le transfert de microbiote aura fait ses preuves dans les leucémies, il sera élargi à tous les cancers du sang puis, à tous les cancers. Des études, menées à Gustave Roussy notamment, ont montré que le microbiote joue un rôle dans les cancers du poumon non à petites cellules, du rein, de la vessie et dans le mélanome.

La société MaaT Pharma a seulement 4 ans et demi d’existence. A-t-on suffisamment de recul sur cette technique ? Existe-t-il des risques ?

Dans le cancer colorectal, on a identifié une espèce bactérienne qui est très souvent présente chez les malades. Il est compliqué chez l’homme de démontrer un lien de cause à effet mais des travaux in vitro et chez l’animal laissent penser que cette bactérie pourrait promouvoir le cancer. Toutefois, ce n’est pas une bactérie dominante en temps normal dans l’intestin : il est probable qu’il faille que l’écosystème soit perturbé de façon répétée pour qu’elle le devienne.

Lorsque l’on traite des patients, le microbiote transféré provient de sujets sains. Le transfert de microbiote est reconnu depuis quelques années comme traitement dans la colite infectieuse à Clostridium difficile. Des milliers de patients sont traités chaque année dans le monde. Sur cette base, on sait qu’il y a donc peu de risque. Mais c’est une question importante. On a n’a pas encore beaucoup de recul à long terme. C’est aussi pour cela que le transfert de microbiote est testé dans des contextes cliniques sévères comme dernier recours. En tout cas pour l’instant…