C’’est un cancer dont on parle peu, dont on ignore souvent l’existence. Et dont on peut dire aussi qu’il a été l’un des grands oubliés de la recherche ces trois dernières décennies.
« Le cancer de la vessie est principalement lié au tabagisme, ce qui culpabilise beaucoup les patients atteints. Et c’est un cancer tabou parce qu’il touche à l’intime, qu’il oblige à parler de ses urines, un déchet », explique le Pr Yann Neuzillet, chirurgien urologue à l’hôpital Foch (Suresnes) et au sein de l’institut Curie. « Cela n’a pas beaucoup motivé la communication autour de ce cancer, pourtant fréquent. » Cela n’a pas beaucoup motivé non plus les laboratoires à engager des fonds pour la recherche sur cette maladie…
Mais les temps changent ! Depuis environ cinq ans, les essais cliniques sur les cancers urothéliaux (de la vessie et des voies urinaires) se multiplient, avec à la clé d’excellentes nouvelles. Une petite révolution est en marche, qui devrait bouleverser des protocoles vieux de… trente ans.
Ainsi, lors du dernier congrès européen de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo), en 2023, à Madrid, la présentation des résultats très attendus d’un essai mené chez des patients atteints d’une forme métastatique de cancer urothélial a suscité une ovation, et surtout un formidable espoir ! Souvent comparé aux cancers du poumon, de l’estomac ou du pancréas, le cancer de la vessie avancé ou métastatique est en effet un cancer très agressif et de mauvais pronostic. « Les 3 000 à 4 000 Français concernés avaient bien besoin d’une telle annonce », se réjouit le Dr Delphine Borchiellini, oncologue et responsable du département de la recherche clinique et de l’innovation du centre Antoine-Lacassagne (Nice).
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Padcev/Keytruda : une combinaison redoutable contre les cancers de la vessie
De quoi parle-t-on ? D’une combinaison inédite associant une immunothérapie déjà proposée aux patients atteints d’un cancer localisé agressif ou métastatique – le pembrolizumab (vendu sous le nom commercial de Keytruda) – à un anticorps conjugué – ou ADC : l’enfortumab vedotin (ou Padcev). Cette molécule est constituée d’un anticorps reconnaissant une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses et d’une molécule de chimiothérapie. Ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses, l’ADC délivre le médicament au cœur de la tumeur, tuant ainsi davantage de cellules cancéreuses qu’une chimiothérapie classique. Il est disponible, depuis deux ans, en accès compassionnel, en cas d’échec thérapeutique.
En proposant de combiner les deux molécules – celle de l’immunothérapie avec l’ADC –, administrées par voie intraveineuse, les chercheurs ont imaginé une association synergique qui s’avère redoutablement efficace chez les patients atteints d’un cancer urothélial métastatique et pas encore traité. Les résultats montrent en effet que le risque de voir la maladie progresser diminue de 55 % grâce à cette combinai- son ; et le nombre de décès, de 53 %. La moitié des patients répondeurs était encore en vie trente et un mois après le début de l’étude contre seize mois dans le groupe recevant le protocole de chimiothérapie classique (cisplatine + gemcitabine).
Autre motif de satisfaction : plus de 70 % des malades ont été sensibles à ce traitement. Des résultats impressionnants, qui n’avaient encore jamais été observés ! « Ce n’est quasiment plus éthique de continuer à traiter nos patients avec une chimio à base de sels de platine et de ne pas leur proposer, d’emblée, cette combinaison », estime le Pr Neuzillet. Un avis partagé par l’ensemble de la communauté urologique.
Seulement, pour l’heure, la combinaison Keytruda-Padcev n’a pas encore reçu d’autorisation ni de remboursement par les autorités de santé, donc les patients n’y ont pas accès1. Laboratoires, autorités sanitaires et experts doivent se lancer dans des discussions pour fixer le prix de ces nouveaux médicaments. Des débats auxquels participera l’association de patients Cancer Vessie France, dont la voix pèse : « Des discussions similaires ont eu lieu il y a plus de cinq ans pour que les patients au stade métastatique puissent avoir accès au Keytruda, se souvient Lori Ciréfice, sa présidente. À l’époque, les patients non éligibles à la chimio (en raison d’une insuffisance rénale, par exemple) ou n’y répondant pas, et qui auraient pu avoir accès au Keytruda, étaient dans l’impasse, alors que dans de nombreux pays européens les malades en bénéficiaient déjà. » Les patients qui en avaient les moyens se rendaient alors en Allemagne pour recevoir l’immunothérapie. Une inégalité d’accès tragique alors même qu’il n’existait pas d’autres traitements efficaces de deuxième ligne.
« En 2019, nous avons donc lancé un plaidoyer, soutenu par l’Association française d’urologie (AFU), poursuit Lori Ciréfice. Nous avons également été reçus au ministère de la Santé. Nos interventions permettent de faire ressortir le côté humain des données scientifiques, froides et statistiques, ce qui, je pense, permet de faire avancer les choses. »
Une surveillance particulière des effets secondaires
En attendant que la question de l’accès à la nouvelle thérapie soit réglée, un autre sujet préoccupe tant la communauté des patients et les médecins que les autorités de santé : les effets secondaires des ADC. L’utilisation du Padcev exige une surveillance particulière, notamment au cours des trois premières semaines de traitement. « Ils présentent une toxicité cutanée spécifique, qui se manifeste par des rougeurs au niveau des aisselles ou de l’aine. Il faudra prendre le temps d’examiner nos patients, intégralement nus, à chaque consultation, commente le Pr Neuzillet. Nous avons également besoin d’avoir accès rapidement à un dermatologue pour enrayer cet effet secondaire, qui peut être grave. » Ces réactions cutanées concernent environ la moitié des malades, et pour 20 % d’entre eux elles sont sévères.
UN CANCER AUX MULTIPLES VISAGES
Les cancers de la vessie se partagent en deux grands groupes décrits selon l’envahissement du muscle vésical. Les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle, TVNIM, se limitent à la muqueuse de la vessie. Pour indiquer la sévérité et le degré d’agressivité de ce cancer localisé, les médecins parlent de grade : faible, intermédiaire ou élevé. Si le grade est élevé, le risque de récidive se trouve augmenté. Les tumeurs de la vessie infiltrant le muscle, TVIM, ont traversé la paroi de la vessie et envahi le muscle. Le cancer peut alors migrer vers les ganglions ou d’autres organes, et métastaser.
En décembre 2021, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait d’ailleurs pris la décision de suspendre l’initiation du Padcev en raison de la survenue de six cas graves, dont trois décès. Quelques mois plus tard, l’Agence européenne des médicaments a autorisé sa commercialisation, mais exigé qu’un kit d’information soit remis au patient pour le sensibiliser et l’inciter à contacter son oncologue dès l’apparition de démangeaisons, de cloques ou de plaies au niveau de la bouche ou du sexe.
Enfin, une dernière question reste en suspens : pendant combien de temps les patients devront-ils être traités avec cette combinaison ? La prise doit-elle être poursuivie tant qu’elle se montre efficace, ou pourra-t-elle être interrompue ? Dans l’essai présenté à Madrid, si le Keytruda était prévu pour deux ans au maximum, aucune fin de traitement n’était programmée pour le Padcev. Le suivi de ces patients, mais également d’autres essais cliniques, devrait apporter des éléments de réponse prochainement.
L’espoir de l’erdafitinib
Quelques mois avant le congrès de l’Esmo à Madrid, des résultats présentés à Chicago au congrès de l’Asco (Société américaine d’oncologie clinique) de 2023 ont eux aussi marqué les esprits. Pour la première fois, une thérapie ciblée s’est montrée efficace, et même supérieure à la chimiothérapie.
Il s’agit de l’erdafitinib, ou balversa. Cette molécule a été conçue spécifiquement pour les cancers urothéliaux présentant une anomalie génétique des gènes FGFR2 ou FGFR3. Une situation retrouvée chez 15 à 20 % des malades. Un essai international mené à l’initiative du laboratoire Janssen indique ainsi que cette thérapie personnalisée prolonge la durée de vie des patients et double la survie sans progression (5,6 mois contre 2,7 mois). Des résultats qui révèlent l’importance de rechercher des altérations génétiques chez tous les patients atteints d’un carcinome urothélial inopérable ou métastatique et en situation d’échec après une première chimiothérapie à base de sels de platine et une immunothérapie.
Moins d’évolutions pour les cancers de la vessie localisés
Si toutes ces innovations sont prometteuses et porteuses d’espoir pour les patients aux cancers les plus avancés, quid des personnes porteuses d’un cancer localisé ? Et que propose-t-on aujourd’hui à celles qui affrontent une récidive ? A priori, rien de très nouveau pour ces malades. « Ils ne bénéficient pas de telles avancées », affirme Pascal Dansart, secrétaire générale de Cancer Vessie France. « Ils ont le sentiment d’être oubliés et trouvent le temps long, alors que leur qualité de vie est elle aussi fortement dégradée. »
Certes, ces cancers n’ont pas connu d’évolutions thérapeutiques aussi remarquables que les cancers métastatiques, néanmoins il est à noter que des essais cliniques et des protocoles de recherche sont en cours et que certains présentent déjà des résultats très intéressants.
C’est le cas de cette étude française, présentée à Chicago, qui permet de répondre, enfin, à une vieille question que se posent les oncologues : quelle est la meilleure chimiothérapie à proposer aux patients atteints d’un cancer infiltrant le muscle, avant ou après la chirurgie ? Les données démontrent, sans équivoque, qu’entre l’historique protocole GC (cis-platine-gemcitabine) et le protocole MVAC (méthotrexate, vinblastine, Adriamycin, cisplatine), le second est le plus efficace. Aussi, malgré une moins bonne tolérance, ce cocktail de quatre molécules est devenu le traitement de référence en juin 2023.
Stomie ou néovessie : une question d’âge
Néanmoins, ces patients ne peuvent toujours pas échapper à la chirurgie nommée cystectomie radicale, qui consiste en l’ablation complète de la vessie. « Une faible minorité de patients atteints de tumeurs infiltrantes de bon pronostic peuvent conserver leur vessie et être traités par radiothérapie et/ou chimiothérapie. Pour autant, l’ablation totale de la vessie reste la pierre angulaire du traitement pour la très grande majorité des malades », précise le Dr Simon Bernardeau, chirurgien urologue au CHU de Poitiers, qui estime que cette chirurgie complexe devrait être réservée à des centres spécialisés.
Cette intervention lourde a connu au cours des dernières années une désescalade, et se veut moins mutilante. « Auparavant, chez la femme, l’utérus, les ovaires, les trompes ainsi que l’urètre et la paroi antérieure du vagin étaient systématiquement enlevés ; tandis que, chez les hommes, cette intervention conduisait à retirer aussi la prostate, des vésicules séminales et une partie de l’urètre. Aujourd’hui, on essaie de se limiter à la vessie, en particulier chez les patients jeunes, pour préserver autant que possible leur sexualité », poursuit le chirurgien.
FEMMES EN DANGER
La présence de sang dans les urines – ou hématurie – doit amener à consulter son généraliste. Mais de nombreux patients ne s’en inquiètent pas, et attendent plusieurs mois. Chez les femmes, ce symptôme est souvent confondu avec des infections urinaires d’autant qu’il s’accompagne souvent de brûlures ou d’une envie impérieuse d’uriner. « En conséquence, elles sont diagnostiquées à des stades plus avancés, et présentent un moins bon pronostic », souligne le Dr Géraldine Pignot.
Du fait de l’ablation de la vessie, le chirurgien doit, au cours de la même intervention, confectionner une dérivation pour que les urines produites par les reins puissent toujours être évacuées. Deux options sont alors possibles : la néovessie interne et la stomie urinaire. Le choix de l’une ou de l’autre varie en fonction de l’âge du patient, mais aussi de l’étendue de la tumeur dans la vessie et les voies urinaires.
Plébiscitée par les malades, car invisible, la néovessie consiste à reconstituer un réservoir dans l’abdomen à partir d’un segment d’intestin. Mais ce réservoir ne se comporte pas comme une vraie vessie. Le signal avertissant que la vessie est pleine n’existe plus, et son substitut ne peut pas se contracter pour évacuer les urines. « Les patients doivent donc apprendre à “vidanger” leur néovessie, mais aussi à s’autosonder pour éviter une rétention d’urines, propice aux infections ou aux calculs. C’est une période qui peut être longue, et durant laquelle les fuites peuvent être fréquentes… souligne le Dr Simon Bernardeau. Pour toutes ces raisons, la néovessie est réservée plutôt aux femmes et hommes jeunes. »
La solution le plus souvent adoptée reste la stomie urinaire, qui consiste en une dérivation urinaire par abouchement de l’uretère à la paroi abdominale, où est pratiqué un orifice par lequel s’écoulent conti- nuellement les urines. Cette dérivation permanente nécessite le port d’une poche de recueil.
Une alternative au BCG ?
Mais, pour beaucoup de patients, l’annonce de ce bouleversement corporel est très difficile à accepter. « J’ai pleuré durant des mois, jusqu’au moment de monter sur la table d’opération, raconte Angélique, 58 ans, opérée en juin 2022. Après l’intervention, j’ai eu beaucoup de mal à regarder ma stomie, elle me dégoûtait. Puis, j’ai changé d’avis. Il n’était pas question de dépendre de quelqu’un pour vider la poche ou la changer. Mon mari et mes enfants étaient aussi curieux et ont voulu voir. Leur soutien a été indispensable pour que je m’accepte et reprenne ma vie comme avant. »
Pour les patients atteints d’un cancer non infiltrant le muscle (localisé) à haut risque de récidive, le traitement classique est la résection de la tumeur et le grattage de l’intérieur de la vessie pour éliminer toutes les cellules cancéreuses. Puis on procède à des instillations, durant deux ou trois ans, de vaccin BCG, ou vaccin bilié de Calmette et Guérin, connu du grand public comme le vaccin contre la tuberculose. « Ces injections dans la vessie provoquent une inflammation locale qui stimule le système immunitaire. Le problème, c’est que beaucoup de tumeurs sont réfractaires au BCG, et que nous avons peu d’alternatives. C’est aussi un traitement qui connaît de nombreuses ruptures d’approvisionnement », détaille le Dr Delphine Borchiellini.
GAËLLE, 51 ANS, STOMISÉE : « JE NE M’INTERDIS RIEN ! «
« Au début, avec la stomie, le risque de fuite m’angoissait terriblement. Puis j’ai constaté que ça allait. J’ai alors décidé de ne pas me censurer et de faire tout ce qui me plaisait ! Quatre mois après mon opération, je suis partie faire de la plongée en mer Rouge. J’ai vécu un mois sur un bateau, au milieu d’inconnus, en maillot de bain et la stomie bien visible. J’ai aussi fait Compostelle et marché plus de 400 km ! On peut vraiment tout faire… »
Trouver des alternatives au BCG – utilisé depuis plus de quarante ans – est donc l’une des priorités. C’est ce à quoi répond une option thérapeutique décrite au congrès de l’Esmo de 2023. Il s’agit d’un dispositif médicamenteux se présentant sous la forme d’un bretzel en silicone qui diffuse dans la vessie de faibles doses d’un médicament, soit la chimiothérapie gemcitabine (dispositif nommé TAR-200), soit la thérapie ciblée erdafitinib. Bien que les essais en cours soient réalisés auprès d’un faible nombre de patients, à peine une quarantaine, tous démontrent une importante efficacité du dispositif : quelle que soit la molécule libérée, plus de 80 % des patients ne présentent plus de signes de la maladie. Et ils sont autant à ne pas avoir rechuté un an après le début du traitement.
« L’un des grands avantages de ce traitement novateur est que le patient conserve le dispositif dans sa vessie pendant plusieurs mois. Durant toute cette période, la vessie est donc imprégnée du médicament, ce qui permet de lutter plus efficacement contre les cellules cancéreuses », souligne le Dr Yann Neuzillet. Seule ombre au tableau, et non des moindres : beaucoup de patients ont eu du mal à tolérer ce dispositif, et ont demandé à quitter l’essai clinique. Des données de plus long terme sont donc encore nécessaires pour évaluer sa place dans l’arsenal thérapeutique.
Détecter les cellules cancéreuses par simple test urinaire
Enfin, les patients souffrant de ces cancers non infiltrant le muscle espèrent également que les procédures de surveillance seront améliorées, et surtout simplifiées, dans le futur. « Dans trois cas sur quatre, elles reposent sur des cystoscopies fréquentes, jusqu’à quatre fois par an pendant plusieurs années, voire toute la vie. » Cet examen invasif, réalisé sous anesthésie locale, consiste à insérer une caméra dans la vessie, en passant par le méat urétral (orifice situé à l’extrémité du pénis chez l’homme, et à l’avant du vagin chez la femme). « À cette occasion, l’urologue peut prélever de petits fragments à analyser. Cet examen n’est pas douloureux, mais peu confortable. Et sa répétition accentue l’inconfort. C’est une source d’angoisse pour les patients », décrit le Dr Géraldine Pignot, urologue dans le service de chirurgie oncologique de l’institut Paoli-Calmettes (Marseille).
Dans ce contexte, de nombreuses start-up se sont lancées dans le développement de tests urinaires permettant de détecter des cellules cancéreuses directement dans les urines. « Une étude nationale portée par l’Association française d’urologie, baptisée Registre TVNIM-AFU, a commencé à la fin de 2023, annonce l’urologue. Son objectif est de comparer différents tests afin d’évaluer leurs performances et leur capacité à remplacer la cystoscopie. Pour cela, nous avons besoin d’inclure plus de 4 000 patients nouvellement diagnostiqués ou victimes d’une récidive à travers toute la France. Ces derniers seront suivis pendant environ cinq ans. »
Participer à cette étude est très simple. Le patient qui le souhaite peut en parler à son urologue. Ce dernier devra alors lui fournir une ordonnance spécifique afin qu’il puisse aller déposer son échantillon d’urines dans un laboratoire d’analyse médicale près de chez lui. Cette démarche est simple et gratuite pour le patient, qui n’a plus rien d’autre à faire. Les résultats de ces travaux devraient être publiés d’ici trois ou quatre ans.
INFOS PRATIQUES
L’Association française d’urologie propose sur son site de nombreuses brochures : urofrance.org
À consulter aussi, le site de l’association de patients Cancer Vessie France : cancer-vessie.fr. Elle est très active sur Facebook et notamment à travers le groupe privé « Combattre le cancer de la vessie : ensemble ! »
Retrouvez cet article dans Rose magazine n°26
1. La combinaison Padcev/Keytruda a obtenu un accès précoce en octobre 2024.