Le point sur les toxicités au 5-FU

Le 5-Fluorouracile (5-FU) est l’une des chimiothérapies les plus prescrites pour le traitement des tumeurs solides (sein, colon, estomac, cancers ORL…).

Cet acronyme 5-FU ne vous dit rien ? En fait, il est aussi utilisé en combinaison avec d’autres molécules dans différents protocoles. Dans le protocole FEC, prescrit dans les cancers du sein : “F” pour 5-Fluorouracile, “E” pour épirubicine et “C” pour cyclophosphamide. C’est aussi le “F” des protocoles CMF, FAC, FOLFOX, FOLXOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX, ECF, ELF, DCF…

Le 5-FU peut aussi être administré par voie orale sous la forme d’une prodrogue, la capécitabine (Xeloda®) : une molécule qui se transformera en 5-FU une fois dans l’organisme. On la retrouve notamment dans les protocoles XELOX, XELIRI et EOX.

Des effets indésirables parfois mortelles

Comme toutes chimiothérapies, le 5-FU induit des toxicités cellulaires. C’est comme cela qu’il détruit les cellules tumorales. Toutefois, des toxicités sévères indésirables sont observées chez 10 à 40 % des patients¹. Elles peuvent engager le pronostic vital du patient : atteintes hématologiques (diminution du nombre de plaquettes et de cellules immunitaires dans le sang), digestives (diarrhées, vomissements), troubles cardiaques, mucites, syndrome mains-pieds… Dans 0,2 à 0,8 % des cas¹, ces toxicités sont mortelles. Ces toxicités surviennent précocement : en général, lors des 2 premières cures de chimiothérapie.

Entre 2005 et 2015, 1 505 cas d’effets indésirables graves dont 133 décès toxiques ont été déclarés aux centres de pharmacovigilance de Marseille. Un chiffre certainement sous évalué. L’INCa estime que près de 80 000 personnes seraient exposées chaque année à des chimiothérapies à base de 5-FU ou de capécitabine en France. Mathématiquement, on arriverait donc à un chiffre compris entre 160 et 640 décès par an. “Ensuite cela dépend du protocole de chimiothérapie administré. Le FEC, prescrit pour des cancers du sein est moins dosé en 5-FU que le FOLFOX, par exemple, prescrit pour des cancers digestifs. Les effets indésirables sont donc moins sévères. Le 5-FU est aussi très rarement utilisé seul, il est combiné à d’autres molécules. Il est donc difficile de savoir si le 5-FU est seul en cause dans les décès toxiques” nuance Joseph Ciccolini, pharmacologue à l’hôpital de la Timone à Marseille.

Des toxicités liées à la défaillance d’une enzyme

La principale cause de toxicité est connue depuis les années 1990 : il s’agit d’un déficit total ou partiel en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase) chargée d’inactiver le 5-FU. Pour faire simple, chez certaines personnes, cette enzyme ne fait pas son boulot et laisse la molécule toxique s’accumuler dans leur corps. « En temps normal, le 5-FU est rapidement éliminé dans notre organisme par l’enzyme DPD. Mais pour les personnes qui ont un déficit, la dose standard de 5-FU qui leur est administrée est trop importante par rapport à celle qu’elles doivent recevoir, ce qui induit une toxicité pouvant être fatale », explique le Dr Michèle Boisdron-Celle, responsable du département de biopathologie du cancer à l’Institut de cancérologie de l’Ouest, à nos confrères du Figaro.

Des toxicités liées au 5-FU qui peuvent être prévenues

Le déficit en DPD peut être évalué à l’aide d’une simple prise de sang. C’est ce que fait le CHU de la Timone à Marseille qui propose ce test en routine depuis 2009. « Nous réalisons un typage préventif de tous les patients hospitalisés et éligibles pour une chimiothérapie à base de 5-FU ou de capécitabine. En cas de risque avéré (déficit en DPD), une adaptation des doses est alors proposée en concertation avec l’équipe médicale. Il ne s’agit pas en effet de se passer du 5FU dont l’efficacité est reconnue, mais bien de personnaliser les doses de façon à maintenir une qualité de soins tout en limitant le risque de toxicité sévère. A Marseille, cette implantation s’est traduite par une diminution nette du nombre de cas toxicités sévères, sans pour autant mettre en cause l’efficacité thérapeutique du traitement. Le typage préventif de la DPD s’inscrit donc dans le développement d’une médecine de précision en oncologie », souligne le Dr Joseph Ciccolini, pharmacologue au CHU de la Timone à Marseille.

Depuis que l’hôpital de la Timone réalise le dépistage du DPD, les médecins ont obtenu la preuve que l’administration de doses réduites ne diminue pas l’efficacité du traitement. « Pendant un an et demi, nous avons suivi 200 patients pris en charge au service ORL, explique le Dr Ciccolini. Environ 10% d’entre eux présentaient un déficit en DPD. Nous leur avons administré des doses réduites de 20% à 50% par rapport à la posologie standard et nous n’avons pas constaté de différence d’efficacité par rapport aux patients non-déficitaires. Il n’y a pas eu de perte de chance vis-à-vis du traitement cancer.»

Des tests pour déterminer le déficit en DPD

La majorité des toxicités au 5-FU et à la capécitabine peuvent donc être anticipées par un test… ou plutôt des tests. Car il en existe plusieurs, tous réalisés à partir d’une simple prise de sang.

– Les tests de génotypage recherchent des mutations dans le gène DPD (DPYD) qui provoquent la déficit de l’enzyme. Chaque individu possède ses gènes en double exemplaire : une copie héritée de sa mère, l’autre de son père. La déficit est partielle lorsqu’une seule des 2 copies est mutée – on parle d’hétérozygotie – car l’autre copie non-mutée assure encore sa fonction. La déficit est totale lorsque les 2 copies du gènes sont mutées – on parle d’homozygotie.

Quatre mutations entrainant une déficit de la DPD ont à ce jour été identifiées (*2A, *13, p.D949V et HapB3). Il en existe très probablement beaucoup d’autres. Les 4 mutations connues ne couvrent en effet pas tous les cas de toxicité. On estime que seulement un quart des toxicités sévères précoces au 5-FU ou à la capécitabine peuvent être expliquées par la présence d’au moins une de ces mutations¹. Par ailleurs, ces tests ne permettent pas de prédire les cas de toxicité chez les personnes d’origine africaine ou asiatique : les 4 mutations identifiées sont en effet absente dans ces populations.

– Les tests de phénotypage déterminent si l’enzyme DPD assure ses fonctions (on parle aussi de test fonctionnel). Il existe plusieurs façons de le mesurer.

Dans notre corps, l’enzyme DPD permet de transformer l’uracile (U), une petite molécule qu’on retrouve notamment dans l’ARN, en dihydrouracile (UH2), qui sera à son tour transformé par d’autres enzymes en alanine, un acide aminé essentiel pour le bon fonctionnement de notre organisme.

On peut donc déterminer si la DPD d’une personne assure efficacement son rôle en mesurant l’uracile dans son sang (ou uracilémie) : si l’uracilémie est trop importante, cela signifie que la DPD ne fonctionne pas efficacement.

On peut aussi calculer le ratio entre le dihydrouracile et l’uracile (UH2/U) : s’il est faible, cela signifie qu’il y a plus d’uracile que de dihydrouracile dans le sang et que la DPD joue mal son rôle.

– Un test multiparamétrique est proposé par la société ODPM et son partenaire Eurofins Biomnis : le 5-FU ODPM Tox®. Il intègre les résultats du génotypage (qui inclut une 5ème mutation, la Del TCAT-DPYD*7), du phénotypage (uracile et dihydrouracile) et prend également en compte les paramètres physiologiques du patients (âge, sexe…) et le protocole de chimiothérapie envisagé. L’ensemble des résultats est ensuite analysé par un algorithme qui détermine le risque de toxicité.

En France, plusieurs dizaines de laboratoires académiques (Centre de Lutte Contre le Cancer, CHU..) et privés (Biomnis, Cerba) sont en capacité de réaliser en routine les tests de recherche du déficit en DPD, par génotypage, phénotypage ou les 2.

Seule l’uracilémie reconnue par les autorités de santé

Toutefois, seul le dosage de l’uracémie (phénotypage) a été reconnu comme fiable par la HAS (recommandation de 2018, voir encadré), pour rendre compte d’un déficit en DPD. Il est donc le seul test pris en charge par l’assurance maladie (depuis mai 2019), qu’il soit réalisé par un laboratoire public ou privé.

L’autorité de santé a considéré que le génotypage et le dosage du dihydrouracile n’étaient pas suffisamment efficaces pour déterminer la déficit en DPD. Ces tests ne sont donc pas remboursés.

Un test à réclamer même si on a déjà reçu un traitement à base de 5-FU

Si vous commencez un traitement de chimiothérapie à base de fluoropyrimidines⁴, exigez de votre oncologue un dépistage du déficit en DPD (logiquement il devrait le faire de lui-même puisque ce test est devenu obligatoire le 29 avril 2019, mais un patient informé est un patient en meilleur santé !).

Si vous avez déjà reçu une cure de chimiothérapie à base de fluropyrimidines sans recherche préalable d’un déficit en DPD, demandez également le test avant votre prochaine cure.